감염병 연구를 위한 핵심 시약

원두증바이러스(MPXV)는 enveloped double-stranded DNA바이러스입니다. 폭스바이러스과의 오르토폭스바이러스 속에 속합니다. 원두증바이러스에는 세포내 성숙 바이러스(MV)와 세포외 enveloped바이러스(EV)의 두 가지 감염성 비리온이 있습니다. 바이러스가 숙주세포에 침입하여 복제 과정을 완료하면 MV세포 표면 결합 단백질 E8L이 세포 표면 콘드로이틴 설페이트에 결합하여 표적 세포에 부착된 바이러스 입자를 제공합니다. A30L은 또한 숙주로의 바이러스 진입 및 cell-cell fusion (syncytial formation)을 위한 막 단백질로서 원두증바이러스 연구에서 중요한 타깃으로 간주됩니다. 또한, EV 표면의 막 당단백질 A35R은 비리온의 세포간 확산에 영향을 미칠 것으로 예측됩니다. A29L과 세포 표면의 헤파린의 조합은 바이러스막과 숙주 원형질막의 융합을 촉진할 수 있습니다. 또한, 몇 가지 주요 면역 지배적 에피토프를 갖는 중요한 타깃 단백질인 B21R은 원두증바이러스 연구의 중점입니다.

덴마크 백신 회사인Bavarian Nordic이 개발한 천연두 및 원두 백신인Jynneos는 현재까지 유일하게 승인된 원두 예방 백신입니다. 그러나 사람들은 천연두가 사라진 이후 천연두 백신 접종을 중단했고, 이는 현재 인구가 일반적으로 천연두와 원두에 면역이 되지 않는다는 것을 의미합니다. 또한 바이러스학 전문가인 Chang Rongshan은 코로나의 세계적 대유행이 인간의 면역 수준에 영향을 미쳐 천연두가 사라진 후 원두가 이전보다 더 많은 적응력을 갖게 되었을 수 있다고 말했습니다. 따라서 국제원두 유행병을 면밀히 모니터링하면서 특정 백신과 항바이러스제를 비축해 둘 필요가 있습니다.

코로나바이러스(CoV) 자연계에 널리 존재하며 일반 감기에서 더 심각한 질병에 이르는 질병을 일으키는 큰 종류의 바이러스입니다. 현재 8가지 종류의 코로나바이러스가 발견되었으며, 그 중 HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 및 HCoV-HKU1은 인구에서 더 흔하고 덜 병원성입니다. Sars-CoV, MERS-CoV 및 2019-nCoV는 일반적으로 감수성이 높고 전염병이 강하고 전염성이 높은 질병입니다. 최근 과학자들은 말레이시아와 아이티에서 SARS-COV-2 이후 8번째 코로나바이러스인 canine coronavirus (CCoV-HUpN-2018)를 발견했습니다.

코로나바이러스의 스파이크 단백질은 바이러스의 주요 항원으로 수용체에 결합하여 감염 과정에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 따라서, S 단백질과 아형은 일반적으로 항체를 중화시키고 백신을 설계할 때 고려됩니다.

독감 바이러스는 오르토믹소바이러스（Orthomyxoviridae）과에 속하고 인간 독감 바이러스 감염은 전 세계적으로 분포하고 있습니다. 계절성 독감 유행은 겨울 동안 북반구와 남반구 모두에서 정기적으로 발생하며 전 세계적으로 연간 약 500,000명의 사망을 초래하는 것으로 추정됩니다.

독감 바이러스는 막, 바탕질 및 핵심 단백질로 구성됩니다. 혈구응집소(HA)과 뉴라미니다제(NA)는 막에 감입된 당단백질로, 바이러스 침입 및 방출 과정에서 중요한 역할을 합니다. 따라서 NA 및 HA는 현재 독감 백신과 치료제의 연구 및 개발에서 중요한 타깃으로 되였습니다.

광견병 바이러스(RABV)）인간과 동물에서 광견병을 일으키는 신경성 바이러스입니다. 사망률은 임상 증상 발현 후 거의 100%이며 세계 보건 기구에 따르면 광견병은 150개 이상의 국가와 지역에서 발생하며 매년 약 59,000명이 사망합니다.

광견병 바이러스는 주로 당단백질, 핵단백질, 중합효소 또는 거대 단백질, 인단백질 및 바탕질 단백질로 구성됩니다. 그 중 G 단백질은 막관통 구조가 바이러스 막에 고정되어 있는 유일한 단백질이다. 아세틸콜린(acetylcholine) 수용체에 결합하여 광견병 바이러스 신경 세포의 식균 작용을 결정할 수 있습니다. 또한 중화항체 유도에 매우 중요하며 광견병 백신 개발 평가 및 백신 접종 시험에 널리 사용됩니다.

에볼라 바이러스(EBOV)에볼라 바이러스 질병(EVD)으로 알려진 심각하고 치명적인 질병을 일으키는 것으로 알려진 A클래스 바이오 테러리즘(bioterrorism agent)입니다. 이는 오늘날 세계에서 가장 치명적인 바이러스성 출혈열이며 치사율은 50%에서 90%입니다.

에볼라 바이러스는 핵단백질(NP), VP35, VP40, 당단백질(GP), VP30, VP24 및 L(RNA 중합효소)의 7가지 구조 단백질을 포함합니다. GP는 타깃 세포에 결합하고 감염시키는 바이러스의 능력을 담당하는 핵심 단백질이며 백신 및 항체 요법의 중요한 타깃으로 사용되어 왔습니다.

인간 면역 결핍 바이러스(HIV)는 신체의 면역 체계를 공격하여 면역 결핍을 유발하는 retrovirus입니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 2020년에 전 세계적으로 약 3,020만~4,510만 명이 HIV에 감염된 것으로 추정되며, 약 68만 명이 HIV 관련 원인으로 사망했습니다. 유전적 특성과 바이러스 항원의 차이에 따라 HIV는 1 및 2(HIV-1, HIV-2) 유형으로 분류됩니다. HIV-2는 주로 서아프리카에 분포하는 반면, HIV-1은 전 세계에 널리 분포되어 있으며 전 세계적으로 AIDS 전염병이 유행하는 주요 원인입니다.

HIV-1 바이러스 입자는 코어와 막 단백질로 구성됩니다. gp120 표면 단백질의 삼량체는 막관통 단백질 gp41의 삼량체에 의해 막에 고정되어 바이러스와 숙주 세포막의 융합 및 침입에 참여합니다. 이 과정에서 gp120은 숙주 세포의 CD4와보조 수용체에 결합하여 T 세포가 바이러스에 대한 면역 반응에 영향을 주어 면역 기능을 상실하게 하고 바이러스의 지속성을 촉진합니다. 따라서 Gp120은 HIV 예방 및 치료에 널리 사용되는 타깃으로 알려져 있습니다.

수두 대상포진 바이러스(Varicella-zoster virus VZV) 전염성이 높은 막 DNA 바이러스입니다. 초기 감염은 소아에서 수두를 일으키고 바이러스는 회복 후에도 체내에 잠복 상태로 남아 있습니다. 몇몇 환자에서 이 바이러스는 성인에서 재발하여 대상포진을 유발합니다.

VZV 바이러스는 6개의 당단백질(gE, gB, gH, gI, gC 및 gL)을 포함합니다. 감염된 세포에서 gE는 VZV에 의해 발현되는 가장 풍부한 단백질이며 바이러스 복제 및 세포 간 전달에서 중요한 역할을 합니다. 인식 가능한 항원으로서 gE는 백신 연구의 타깃이 되였습니다.

지카 바이러스(ZIKV)매개 플라비바이러스입니다. 최근 몇 년 동안 남미, 동남아시아 및 기타 지역에서 지카 바이러스가 발생하여 수백만 명의 감염이 발생했습니다. 임상 분석에 따르면 지카 바이러스 감염은 신생아의 소두증, 성인의 길랭-바레（Guillain-Barre） 증후군과 같은 신경계 장애와 유의하게 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

지카 바이러스 RNA는 3개의 구조 단백질(C, prM/M 및 E)과 7개의 비구조 단백질(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5)을 암호화합니다. NS1은 면역원성이 높은 숙주 세포와 상호작용하는 분비 단백질이다. 따라서 NS1은 ZIKV 감염의 진단 마커 및 여러 실험 백신의 구성 요소로 사용됩니다.

호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 는 전 세계적으로 널리 분포하는 흔한 호흡기 바이러스로, 주로 유아와 노인을 감염시킵니다. 개발 도상국에서 유아 사망률의 주요 원인인 RSV에 매년 감염되는 전 세계 5세 미만 어린이가 3,300만 명 이상인 것으로 보고됩니다.

RSV의 바이러스 게놈은 11개의 단백질을 암호화하며, 이 중 융합 단백질(F) 및 부착물 당단백질(G)은 바이러스의 두 가지 주요 보호 항원입니다. G 단백질은 주로 감염의 중증도와 관련이 있으며 숙주 세포와의 융합을 담당합니다. F 단백질은 바이러스 캡시드（capsid）와 숙주 세포막의 융합을 유발하고 RSV 감염에 의해 유발되는 면역병리학에서 중요한 역할을 합니다. 따라서 두 단백질 모두 현재 항체, 백신 및 기타 치료제 개발을 위한 인기 있는 항원으로 간주됩니다.

니파 바이러스(NiV)는 광범위한 혈관염, 발열, 심한 두통, 수막염 및 기타 증상을 감염된 사람들에게 유발하는 새로운 인수공통 바이러스로 인간과 동물에 큰 해를 끼칩니다. 영국의 광우병, 대만의 돼지 구제역, 홍콩의 조류인플루엔자에 이어 전 세계적으로 광범위한 우려와 공포를 일으킨 또 다른 인수공통 전염병입니다.

NiV 게놈은 뉴클레오캡시드（nucleocapsid） 단백질(N), 인단백질(P), 바탕질 단백질(M), 융합 단백질(F), 부착 당단백질(G) 및 대형 단백질 또는 RNA 중합효소 단백질(L)을 포함한 6개의 구조 단백질을 인코딩합니다. G 단백질과 F 단백질은 바이러스가 숙주 세포로 들어가는 과정과 중화 항체를 유도하는 과정에서 중요한 역할을 합니다. G 단백질은 세포 수용체에 부착되고 막 융합을 위한 F 당단백질을 유발하며 일반적으로 백신 개발 및 NiV 예방의 타깃으로 간주됩니다. 체외에서 발현된 F 단백질은 NiV의 모니터링 및 검출을 위한 진단 항원으로 사용될 수 있습니다.

중증 열성 혈소판 감소 증후군  분야바이러스(Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus  SFTSV) 는 혈소판감소증 증후군을 동반한 심한 발열을 유발하는 급성 전염병으로 주로 4월부터 9월까지 유행성 진드기에 물려 전파됩니다. 임상 증상은 혈소판 감소증과 함께 발열이 특징이며 심각하고 빠르게 진행되는 질병을 가진 소수의 환자는 다발성 장기 부전으로 사망할 수 있습니다.

현재 중증열성혈소판감소증후군바이러스(SFTSV)에는 항바이러스제나 백신이 없습니다. 바이러스 표면의 막 단백질 당단백질 N(gN)은 세포 수용체에 부착되어 막 융합을 위한 융합 당단백질(F)을 유발할 수 있는 주요 항원 성분입니다. 따라서 gN은 항체를 중화시켜 널리 인지되고 있어 이상적인 백신 타깃입니다.

Millions of people worldwide are exposed to herpes simplex virus(HSV) annually. Post-exposure, the virus may remain asymptomatic or cause mild to life threatening complications. HSV can be broadly divided into two serotypes: HSV-1 and HSV-2. HSV-1 and HSV-2 belong to the alpha-herpesvirus subfamily, which generally has a short replicative cycle and is capable of infecting broad range of hosts.

Mature HSV is covered by an envelope that expresses at least 12 different glycoproteins: gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gJ, gK, gL, gM, and gN on their surface, in distinct shapes and sizes. Some exist as heterodimers (gH/gL and gE/gI), while most exist as monomers.

Viruses attach to cell surface receptors heparan sulfate proteoglycan (HSPGs) of the host via viral glycoproteins gB and/or gC. Glycoproteins gD, gH/gL, and gB bind to cell membrane receptors that subsequently trigger membrane fusion. Cell membrane receptors using gD, gH/gL, and gB glycoproteins triggers direct membrane fusion. As such, Glycoprotein gD is a common target of host cellular humoral and cellular immunity, as such, remains an important target for vaccine design.

Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous member of the γ-herpesvirus subfamily, which establishes lifelong latency in 95% of the human population. EBV infections during childhood and adolescence are usually asymptomatic but may cause infectious mononucleosis (IM). As an oncogenic virus, EBV is associated with approximately 200,000 new cases of malignancies and causes 140,000 deaths each year worldwide. However, effective vaccines and therapeutics against EBV infection remain unavailable.

EBV enters epithelial cells at the plasma membrane, but endocytosis is needed for B cell infection. B cell entry is initiated by gp350/gp220 binding to the complement receptor-2 (CR2) or to CR1, and then gHgL/gp42 binds to HLA-II to trigger pre-fusion gB. During entry into epithelial cells, BMRF2 binds to integrins and then gHgL binds to EphA2 to activate pre-fusion gB. Glycoprotein B (gB) is the primary fusogen essential for EBV entry into host cells. gH/gL and gB proteins coordinate to mediate EBV fusion and entry into B cells and epithelial cells, suggesting that inoculation with these proteins may trigger antibodies that prevent EBV infection.

Hendra virus (HeV) is a member of the paramyxovirus family, genus Henipar virus. Infection with HeV in humans may present as a mild flu-like illness in mild cases or cause encephalitis, fatal respiratory or neurological disease in more severe cases. Currently, there are no approved HeV antiviral therapeutics or vaccines for human use. The viral envelope carries surface projections composed of the viral transmembrane anchored fusion (F) and attachment (G) glycoproteins which have been the major target of antiviral strategies. G glycoprotein is a type II membrane glycoprotein consisting of a stalk and globular head domain which binds ephrin receptors. The fusion (F) glycoprotein mediates the membrane fusion process between the virion and host cell.  Following virus attachment to an ephrin receptor-bearing host cell, the fusion-promoting activity of G is initiated through its binding to receptor which facilitates the triggering of conformational changes in F, transitioning the molecule from its pre-fusion to post-fusion form. This drives the membrane fusion process between the virion and host cell delivering the viral nucleocapsid into the cytoplasm.

Dengue virus (DENV)belongs to the family Flaviviridae, genus Flavivirus, which is a single-stranded ribonucleic acid virus. It infects approximately 5-20 billion people each year, putting more than 300 million people at risk and causing 60,000 deaths each year. The efficacy of the only licensed dengue vaccine, Dengvaxia, against all four dengue serotypes has been less than ideal in real-world settings. In addition, there is a lack of clinically approved antiviral drugs against dengue virus.

The DENV genome encodes a single polyprotein that is processed into three structural proteins: capsid (C), precursor membrane (prM) and envelope (E), and seven non-structural proteins required for viral replication. The E protein is the major envelope glycoprotein, located in the lipid bilayer of the viral particle, constitutes the protrusion on the surface of the viral particle, contains a variety of B-cell and T-cell antigenic epitopes, and is the main protective antigen of dengue virus. NS1 protein is an important non-structural protein encoded by dengue virus. It has been shown that the non-structural protein NS1 cannot induce ADE(Antibody-Dependent Enhancement) action, so the preparation of non-structural protein NS1 subunit vaccine or genetically engineered vaccine by DNA recombinant technology may obtain satisfactory immune effect.

Group A Rotaviruses (RVs) are small bowel pathogens that infect the young of many avian and mammalian species and remain the most common cause of acute, severe gastroenteritis among infants and young children worldwide. RVs cause between 128,000 and 215,000 deaths each year. However, there are few types of rotavirus vaccines, which can be said to be in short supply. In addition, the high requirements for the number of doses and the age of vaccination of rotavirus vaccines pose challenges to the operation capacity of prevention systems in different countries, and the inevitable problem arises: the rotavirus vaccine coverage in different regions is not equal，and it is necessary to develop rotavirus

RVs belong to the Reoviridae family and are comprised of a variety of icosahedral, nonenveloped multisegmented double-stranded RNA viruses. RVs have three concentric layers of proteins that surround the 11 dsRNA segments encoding six structural (VP) and six nonstructural proteins (NSP). The outermost capsid layer is formed by trimers of VP7 that constitute the smooth surface of the virion and by trimers of the spike protein VP4, which serves as the RV cell attachment protein. VP7 and VP4 cause neutralizing antibody production in the host and are thought to be important for protective immunity.

Coxsackievirus A16 (CVA16) is the major etiological agent responsible for Hand, foot, and mouth disease (HFMD). HFMD has been prevalent in the Asia-Pacific region, causing significant morbidity and mortality, particularly in infants and young children. Accumulating reports suggest that CA16 infections can be associated with serious complications like myocarditis, irreversible shock, aseptic meningitis, and even death. However, there are no effective vaccines or therapeutic drugs available for CVA16 infection. Development of a safe and effective vaccine has been of high priority in vaccine research.

CVA16 is a nonenveloped virus of 30 nm in diameter with a single-stranded, positive-sense RNA genome of 7.4 kb in length packaged in a protein shell termed capsid14. The viral genome encodes a large polyprotein precursor, which is subsequently processed into structural protein P1 and nonstructural proteins P2 and P314. P1 can be further cleaved by a viral protease to yield capsid subunit proteins VP0, VP1, and VP3, among which VP0 undergoes autocleavage to produce VP2 and VP4 which stabilizes the capsid structure and results in infectious viral particles. It has been reported that immunization with VLPs containing VP0, VP1, VP3 potently elicited CVA16-specific serum antibody responses in mice, making it a potential target to combat CVA16.

Human cytomegalovirus (HCMV) infection, the most common cause of congenital disease globally, affecting an estimated 1 million newborns annually, can result in lifelong sequelae in infants, such as sensorineural hearing loss and brain damage. Hence, an effective HCMV vaccine is urgently needed to prevent infection and HCMV-associated diseases.

HCMV infection causes persistent, life-long infection in broad types of host cells mediated by four major envelope glycoprotein complexes (GCs): glycoprotein B (gB) oligomer, gM/gN dimer, gH/gL/gO trimer, and gH/gL/UL128/UL130/UL131A pentamer complex (PC) through distinct entry mechanisms. gB is essential for HCMV viral fusion and is required for entry into all permissive cell types and for cell-to-cell spread, has been identified as one of the major vaccine targets due to its ability to elicit both NAb and non-NAb responses. HCMV gH/gL/gO trimer was demonstrated to promote gB fusion on all cell types. Hence, gH/gL/gO trimer is a potential target for HCMV vaccine and potentially preventing HCMV from escaping current clinically tested vaccine-elicited NAbs.

The mumps virus(MuV) is the virus that causes mumps. MuV contains a single-stranded, negative-sense genome made of ribonucleic acid (RNA). The genome of the mumps virus is encased by N proteins to form a flexible, loosely coiled helical ribonucleoprotein (RNP) complex consisting of the genome surrounded by a nucleocapsid that RdRp is bound to. RNPs are surrounded by an envelope, a lipid membrane, which contains two types of spikes on its surface that correspond to the HN and F glycoproteins.

Together, the HN and F proteins mediate virus-to-cell and cell-to-cell fusion, thereby enabling the virus to spread. MuV first interacts via the HN protein binds to sialic acid receptors on the surface of host cells. Following attachment, the F protein is triggered and begins fusing the viral envelope with the host cell's membrane. The F protein does so by changing from a metastable state to refolding to a more stable hairpin structure, which allows the contents of the virion, including the RNP, to be released into the host cell's cytoplasm. Therefore, HN glycoprotein and the F protein are currently the main targets for MuV vaccine development.

Human metapneumovirus (hMPV), a pneumovirus discovered in 2001, is a leading cause of hospitalizations due to acute lower respiratory tract infections. Primary exposure to hMPV typically occurs before age 5 and is responsible for 6%–40% of respiratory infections among hospitalized and outpatient children , second only to respiratory syncytial virus (RSV). However, there are currently no vaccines or specific anti-viral therapies approved for the prevention or treatment hMPV-associated disease.

Similar to RSV, hMPV encodes three surface glycoproteins: the attachment (G), small hydrophobic (SH), and the fusion(F) glycoproteins. The hMPV F glycoprotein is required for infection and is the only known target of neutralizing antibodies. HMPV F is synthesized as an inactive precursor, F0, that is cleaved by trypsin-like proteases to generate two subunits, F2 and F1, that remain covalently linked by disulfide bonds. Mature hMPV F is a trimer of disulfide-linked heterodimers that adopts a metastable pre-fusion (preF) conformation, and neutralizing antibodies inhibit its transition to an energetically favored post-fusion (postF) conformation, thereby preventing viral fusion with host cells. Recent research identified rare, highly potent broadly neutralizing antibodies that recognize pre-fusion-specific epitopes and structurally characterized an antibody that targets a site of vulnerability at the pre-fusion F trimer apex, this study provides promising monoclonal antibody candidates for passive immunoprophylaxis and informs the rational design of hMPV vaccine immunogens.

Japanese encephalitis virus (JEV) is one of the most important causes of human viral encephalitis, mainly prevalent in eastern and southern Asia. The WHO estimates that there are approximately 68,000 cases of Japanese encephalitis (JE) worldwide each year, resulting in approximately 30% mortality. JEV is an enveloped RNA virus with a single-stranded, positive-sense RNA genome of ~11 kb in length. Its genome encodes a single polyprotein, which is cleaved into three structural proteins (C, prM, and E) and seven nonstructural proteins (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, and NS5) by host and virus-encoded proteases. JEV relies on various attachment or entry co-factors to enter host cells. Among these co-factors, hTIM-1 has been identified as an attachment factor to promote JEV infection through interacting with phosphatidylserine (PS) on the viral envelope. Recent research showed that hTIM-1 directly interacts with JEV E protein, in which the PS binding sites of hTIM-1 and K38 in E protein play an important role, the interaction between hTIM-1 and E protein mediates JEV infection. Therefore, JEV E protein is a potential target for new generation vaccine.